Клодифен р-р д/инъекий 75 мг 3 мл № 5 амп

Описание

Лекарственная форма

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 75 мг/3 мл

Cостав

3 мл препарата содержит

активное вещество - диклофенака натрия1 75.00 мг,

вспомогательные вещества: пропиленгликоль, натрия метабисульфит, спирт бензиловый, маннитол, натрия гидроксид2, кислота хлороводородная2, вода для инъекций

1 Фактическое количество активного вещества вычисляют с учетом количественного содержания и потери в массе при высушивании

2 10 % раствор натрия гидроксида или 10 % кислота хлороводородная для коррекции значения рН

Описание

Прозрачный раствор светло-желтого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Костно-мышечная система. Противовоспалительные и противоревматические препараты. Противовоспалительные и противоревматические препараты, нестероидные. Производные Уксусной кислоты и родственные соединения. Диклофенак.

Код АТХ М01АВ05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

После применения 75 мг диклофенака путем внутримышечной инъекции абсорбция начинается незамедлительно, и средние максимальные концентрации в плазме крови, равные 2,558 ± 0,968 мкг/мл (2,5 мкг/мл ≡ 8 мкмоль/л), достигаются приблизительно через 20 минут. Абсорбируемое количество линейно пропорционально размеру дозы.

При применении 75 мг диклофенака путем внутривенной инфузии в течение 2 часов средние максимальные концентрации в плазме крови составляют 1,875 ± 0,436 мкг/мл (1,9 мкг/мл ≡ 5,9 мкмоль/л). При более коротких инфузиях достигаются более высокие максимальные концентрации в плазме крови, в то время как более длительные инфузии обеспечивают уровни плато концентраций, пропорциональные скорости инфузии, через 3-4 часа. Данное явление противоположно быстрому снижению плазматических концентраций, наблюдающемуся после достижения максимальных уровней после перорального, ректального или внутримышечного применения.

Биодоступность

Площадь под кривой концентрации (AUC) после внутримышечного или внутривенного введения приблизительно в два раза превышает площадь под кривой после перорального или ректального применения, так как данный способ позволяет избежать эффекта первого прохождения через печень.

Распределение

Активное вещество на 99,7% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином (99,4%).

Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, максимальные концентрации в которой измеряются через 2-4 часа после достижения максимальных значений концентрации в плазме. Кажущийся период полувыведения из синовиальной жидкости составляет 3-6 часов. Через два часа после достижения максимальных значений в плазме концентрации активного вещества в синовиальной жидкости уже превышают плазматические концентрации и остаются более высокими до 12 часов.

Диклофенак обнаруживался в низких концентрациях (100 нг/мл) в грудном молоке у одной кормящей женщины. Оцениваемое количество, получаемое младенцем с грудным молоком, эквивалентно дозе 0,03 мг/кг/сутки.

Метаболизм

Биотрансформация диклофенака происходит частично путем глюкуронизации целой молекулы, но преимущественно путем однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов, большинство из которых преобразуются в глюкуронидные конъюгаты. Два фенольных метаболита являются биологически активными, но в значительно меньшей степени, чем диклофенак.

Выведение

Общий системный клиренс диклофенака из плазмы крови составляет 263 ± 56 мл/мин (среднее значение ± СО). Терминальный период полувыведения из плазмы составляет 1-2 часа. Четыре из метаболитов, включая два активных метаболита, также имеют более короткие периоды полувыведения из плазмы, равные 1-3 часам.

Около 60% от принятой дозы выводится с мочой в форме глюкуронидного конъюгата целой молекулы и в форме метаболитов, большинство из которых также преобразуются в глюкуронидные конъюгаты. Менее 1% выводится в форме неизмененного вещества. Оставшееся количество выводится с калом в форме метаболитов в желчи.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Не отмечалось различий в абсорбции, метаболизме или выведении вещества в зависимости от возраста, кроме наблюдения у пяти пожилых пациентов, у которых 15-минутная внутривенная инфузия приводила к повышению концентрации в плазме крови на 50% по сравнению с ожидаемой у более молодых здоровых субъектов.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек не ожидается накопления неизмененного активного вещества на основании кинетики однократных доз при применении обычной дозы. При клиренсе креатинина <10 мл/мин рассчитанные уровни гидроксильных метаболитов в плазме крови в равновесном состоянии приблизительно в 4 раза превышают уровни у здоровых субъектов. Тем не менее, метаболиты в итоге выводятся с желчью.

Пациенты с заболеванием печени

У пациентов с хроническим гепатитом или недекомпенсированным циррозом кинетика и метаболизм диклофенака аналогичны наблюдающимся у пациентов, не имеющих заболевания печени.

Фармакодинамика

Диклофенак является нестероидным средством с выраженными анальгетическими/противовоспалительными свойствами. Это ингибитор простагландин-синтетазы (циклооксигеназы). Диклофенак натрия in vitro не подавляет биосинтез протеогликанов в хрящевой ткани при концентрациях, эквивалентных достигаемым у человека. При одновременном применении с опиодами для лечения послеоперационной боли диклофенак часто снижает потребность в опиоидах.

Показания к применению

- острые формы боли, включая почечные колики

- обострения остео- и ревматоидного артрита

- острая боль в спине

- острая подагра

- острые травмы и переломы

- послеоперационный болевой синдром

Препарат при введении в виде внутривенных инфузий предназначен для лечения или профилактики послеоперационной боли в стационаре.

Способ применения и дозы

Нежелательные реакции могут быть минимизированы путем применения наиболее низкой эффективной дозы в течение максимально короткого периода времени, необходимого для обеспечения контроля симптомов.

Взрослые

Препарат Клодифен раствор для инъекций не следует применять больше 2 дней; в случае необходимости лечение можно продолжить пероральными формами препарата.

Внутримышечная инъекция

Необходимо соблюдать следующие правила по проведению внутримышечных инъекций во избежание поражения нерва или других тканей в месте введения.

Одну ампулу один раз в сутки (или два раза в тяжелых случаях) применяют внутримышечно путем глубокой внутриягодичной инъекции в верхний наружный квадрант. При необходимости проведения двух инъекций в сутки рекомендуется во второй раз вводить инъекцию в другую ягодицу. Также возможно комбинирование одной ампулы 75 мг с другими лекарственными формами диклофенака (таблетками или суппозиториями) до достижения максимальной суточной дозы 150 мг.

Почечные колики: одна ампула 75 мг внутримышечно. При необходимости через 30 минут можно использовать дополнительную ампулу. Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 150 мг.

Внутривенная инфузия

Непосредственно перед началом внутривенной инфузии Клодифен необходимо разбавить с помощью 100-500 мл раствора натрия хлорида (0,9%) или раствора глюкозы (5%). Оба раствора должны быть буферизированы раствором натрия бикарбоната (0,5 мл 8,4% или 1 мл 4,2%). Следует использовать только прозрачный раствор.

Клодифен нельзя применять в виде внутривенной болюсной инъекции.

Рекомендованы два альтернативных режима лечения:

Для лечения умеренной или тяжелой послеоперационной боли следует проводить инфузию 75 мг в течение периода времени от 30 минут до 2 часов. При необходимости лечение может быть проведено повторно через 4-6 часов, при этом доза за любые 24 часа не должна превышать 150 мг.

Для профилактики послеоперационной боли следует применять нагрузочную дозу 25-50 мг в виде инфузии после операции; инфузия проводится в течение периода времени от 15 минут до 1 часа, после чего проводится непрерывная инфузия при дозе около 5 мг в час до достижения максимальной суточной дозы 150 мг.

Особые группы

Пожилые пациенты

Несмотря на то, что фармакокинетика диклофенака у пожилых пациентов не изменяется в клинически значимой степени, применять нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) у таких пациентов следует с осторожностью, так как они в большей степени подвержены развитию неблагоприятных реакций. В частности, рекомендуется применять минимальную эффективную дозу у ослабленных пожилых пациентов или пожилых пациентов с низкой массой тела, а также осуществлять мониторинг пациентов на наличие желудочно-кишечного кровотечения во время лечения НПВП.

Нарушение функции почек

Специальных исследований среди пациентов с нарушением функции почек не проводилось, поэтому конкретные рекомендации по дозированию не могут быть даны. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении диклофенака у пациентов со слабым или умеренным нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

Специальных исследований среди пациентов с нарушением функции печени не проводилось, поэтому конкретные рекомендации по дозированию не могут быть даны. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении диклофенака у пациентов со слабым или умеренным нарушением функции печени.

Дети

Препарат не рекомендован к применению у детей.

Побочные действия

Использованные ниже параметры частоты нежелательных реакций определены следующим образом: часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥ 1/1000, но <1/100), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным).

Часто

- реакция в месте инъекции, боль в месте инъекции, уплотнение

- сыпь

- увеличение уровня трансаминаз

- тошнота, рвота, диарея, диспепсия, абдоминальная боль, метеоризм,

анорексия

- вертиго

- головная боль, головокружение

Нечасто

- инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения,

боль в груди

Редко

- отек

- крапивница

- гепатит, желтуха, нарушения функции печени

- гастрит, желудочно-кишечные кровотечения, рвота с примесями крови, геморрагическая диарея, мелена, язва желудка или кишечника с или без кровотечения или перфорации (иногда со смертельным исходом, особенно у пожилых людей)

- астма (включая диспноэ)

- сонливость, усталость

- гиперчувствительность, анафилактическая и анафилактоидная реакции (включая гипотензию и шок)

Очень редко

-тромбоцитопения, лейкопения, анемия (включая гемолитическую и апластическую анемии), агранулоцитоз

-ангионевротический отек (включая отек лица)

-дезориентация, депрессия, бессонница, ночные кошмары, раздражительность, психические расстройства

-парестезия, нарушение памяти, судороги, тревожность, тремор, асептический менингит, нарушение ощущения вкуса, нарушение мозгового кровообращения

-расстройство зрения, затуманенность зрения, диплопия

-звон в ушах, нарушение слуха

-гипертензия, гипотензия, васкулит

-пневмонит

-колит (включая геморрагический колит и обострение язвенного колита или болезнь Крона), запор, стоматит (включая язвенный стоматит), глоссит, эзофагеальные нарушения, диафрагмоподобные стриктуры кишечника, панкреатит

-фульминантный гепатит, гепатонекроз, печеночная недостаточность

-буллезный дерматит, экзема, эритема, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эксфолиативный дерматит, потеря волос, реакция фоточувствительности, пурпура, аллергическая пурпура, зуд

-острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, почечный папиллярный некроз

-импотенция

Частота неизвестна

-ишемический колит

-оптический неврит

-путаница, галлюцинации, нарушения чувствительности, недомогания

-некроз в месте инъекции

Противопоказания

-известная гиперчувствительность к действующему веществу, натрия метабисульфиту или к любым другим компонентам препарата

-активная язва желудка или кишечника, кровотечение или перфорация

-желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, связанная с предыдущим лечением НПВП, в анамнезе

-активная или указанная в анамнезе рецидивирующая пептическая язва/кровотечение (два или более отдельных случаев подтвержденной язвы или кровотечения)

-III триместр беременности

-печеночная недостаточность

-почечная недостаточность

-установленная застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV), ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание

-пациентам, у которых применение ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты или других НПВП провоцирует приступы бронхиальной астмы, ангионевротического отека, крапивницы или острого ринита

Специфически для внутривенного применения

-одновременное применение НПВП или антикоагулянтов (включая низкие дозы гепарина)

-геморрагический диатез, подтвержденное или подозреваемое цереброваскулярное кровотечение в анамнезе

-операции, сопровождающиеся высоким риском кровотечения;

-астма в анамнезе

-умеренное или тяжелое нарушение функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови > 160 мкмоль/л)

-гиповолемия или обезвоживание, вызванные любой причиной

Лекарственные взаимодействия

Следующие взаимодействия включают случаи, наблюдавшиеся при применении таблеток диклофенака, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и/или других лекарственных форм диклофенака.

Литий: при условиях одновременного применения диклофенак может повысить концентрации лития в плазме крови. Рекомендуется мониторинг уровней лития в плазме.

Дигоксин: при условиях одновременного применения диклофенак может повысить концентрации дигоксина в сыворотке крови. Рекомендуется мониторинг уровней дигоксина в сыворотке.

Диуретики и антигипертензивные средства: сопутствующее применение диклофенака с диуретиками или антигипертензивными средствами (например, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) может привести к снижению их антигипертензивного влияния посредством ингибирования синтеза сосудорасширяющих простагландинов. Таким образом, подобную комбинацию применяют с осторожностью, а пациенты, особенно лица пожилого возраста, должны находиться под тщательным наблюдением относительно артериального давления. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, рекомендуется также мониторинг функции почек после начала сочетанной терапии и регулярно после нее, особенно при применении диуретиков и ингибиторов АКФ, вследствие увеличения риска нефротоксичности.

Препараты, вызывающие гиперкалиемию: одновременное применение калийсберегающих диуретиков, циклоспорина, такролимуса или триметоприма может приводить к повышению уровня калия в сыворотке крови (данный показатель следует регулярно контролировать).

Антикоагулянты и антитромботические средства: рекомендуется принять предупредительные меры, поскольку сочетание данных лекарственных средств с диклофенаком может повысить риск кровотечения. Хотя клинические исследования не свидетельствуют о влиянии диклофенака на активность антикоагулянтов, существуют отдельные данные об увеличении риска кровотечения у пациентов, получающих диклофенак и антикоагулянты одновременно. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов для того, чтобы убедиться в отсутствии необходимости изменения дозы антикоагулянта. Как и в случае с другими НПВП, диклофенак в высокой дозе способен обратимо ингибировать агрегацию тромбоцитов.

Другие НПВП, включая ингибиторы циклооксигенизы-2, и кортикостероиды: сочетанное применение диклофенака и других системных НПВП или кортикостероидов может повысить риск желудочно-кишечного кровотечения или изъязвления. Следует избегать одновременного применения двух или более НПВП.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): совместное назначение системных НПВП и СИОЗС может повысить риск кровотечения в желудочно-кишечный тракт.

Антидиабетические препараты: клинические исследования показали, что диклофенак может применяться вместе с пероральными антидиабетическими средствами без влияния на их клиническое действие. Однако, известны отдельные случаи развития, как гипогликемии, так и гипергликемии, при которых требуется коррекция дозы антидиабетических средств во время лечения диклофенаком. Такие состояния требуют мониторинга уровней глюкозы в крови, что является предупредительной мерой во время сопутствующей терапии.

Метотрексат: диклофенак может ингибировать канальцевый почечный клиренс метотрексата, тем самым повышая уровни метотрексата в организме. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении НПВП, включая диклофенак, менее чем за 24 часа до лечения метотрексатом, так как концентрации метотрексата в крови могут повышаться, и токсичность вещества может увеличиваться. Сообщалось о случаях серьезной токсичности при применении метотрексата и НПВП, включая диклофенак, с интервалом менее 24 часов между приемом доз этих препаратов. Такое взаимодействие опосредовано накоплением метотрексата вследствие нарушения почечного выведения в присутствии НПВП.

Циклоспорин: диклофенак, как и другие НПВП, может увеличивать нефротоксичность циклоспорина вследствие его влияния на простагландины почек. В связи с этим диклофенак следует применять в более низких дозах, чем у больных, не принимающих циклоспорин.

Такролимус: возможно повышение риска нефротоксичности при применении НПВП вместе с такролимусом. Это может быть опосредовано почечными антипростагландиновыми эффектами НПВП и ингибитора кальциневрина.

Хинолоновые антибактериальные препараты: могут возникать судороги вследствие взаимодействия между хинолонами и НПВП. Это может происходить у пациентов с наличием или отсутствием эпилепсии или судорог в анамнезе. По этой причине следует соблюдать осторожность при рассмотрении возможности применения хинолона у пациентов, уже применяющих диклофенак.

Фенитоин: при совместном применении фенитоина с диклофенаком рекомендуется проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови из-за возможного увеличения экспозиции фенитоина.

Колестипол и колестирамин: эти вещества могут вызывать задержку или снижение абсорбции диклофенака. Поэтому рекомендуется применять диклофенак не менее чем за 1 час до или через 4-6 часов после применения колестипола/колестирамина.

Сердечные гликозиды: одновременное применение сердечных гликозидов и НПВП у пациентов может усиливать сердечную недостаточность, снижать скорость клубочковой фильтрации и повышать уровни гликозидов в плазме крови.

Мифепристон: НПВП не следует применять в течение 8-12 дней после применения мифепристона, так как НПВП может снижать эффект мифепристона.

Мощные ингибиторы CYP2C9: рекомендуется соблюдать осторожность при совместном назначении диклофенака с мощными ингибиторами CYP2C9 (такими как вориконазол), которые могут привести к значительному увеличению пика концентрации в плазме крови и экспозиции диклофенака за счет ингибирования метаболизма диклофенака.

Особые указания

Нежелательные эффекты могут быть минимизированы путем применения наиболее низкой эффективной дозы в течение кратчайшего периода времени, необходимого для обеспечения контроля симптомов.

Следует избегать одновременного применения Клодифена с системными НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, из-за отсутствия свидетельств синергетического благоприятного эффекта и наличия потенциала аддитивных нежелательных эффектов.

По основным медицинским причинам рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у пожилых пациентов. В частности, рекомендуется применять минимальную эффективную дозу у ослабленных пожилых пациентов или пожилых пациентов с низкой массой тела.

Как и в случае с другими НПВП, включая диклофенак, аллергические реакции, включая анафилактические/анафилактоидные, также могут возникать, даже если ранее препарат не применялся.

Как и другие НПВП, диклофенак может маскировать признаки и симптомы инфекции благодаря своим фармакокинетическим характеристикам.

Натрия метабисульфит, присутствующий в растворе для инъекций, также может вызывать отдельные случаи тяжелых реакций гиперчувствительности и бронхоспазма.

Необходимо строго соблюдать инструкции по внутримышечному применению во избежание возникновения неблагоприятных явлений в месте инъекции, которые могут проявляться в виде мышечной слабости, паралича мышц, гипестезии и некроза в месте введения.

Воздействие на желудочно-кишечный тракт

При применении всех НПВП, включая диклофенак, сообщалось о желудочно-кишечном кровотечении (рвота с кровью, кровь в кале), изъязвлении или перфорации, которые могут иметь летальный исход и могут возникать в любой момент в ходе лечения, сопровождаясь или не сопровождаясь предупреждающими симптомами, при наличии или отсутствии серьезных желудочно-кишечных явлений в анамнезе. Как правило, последствия являются более серьезными у пожилых пациентов. При возникновении желудочно-кишечного кровотечения или язвы у пациентов, принимающих диклофенак, следует отменить препарат.

Как и в случае со всеми НПВП, включая диклофенак, необходимо осуществлять тщательное медицинское наблюдение и соблюдать особую осторожность при назначении диклофенака пациентам с симптомами, указывающими на наличие нарушений функции желудочно-кишечного тракта, или указаниями на язвы, кровотечение или перфорацию желудка или кишечника в анамнезе. Риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации повышается при увеличении доз НПВП, включая диклофенак, и у пациентов с язвой в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией.

У пожилых пациентов повышается частота неблагоприятных реакций на НПВП, особенно желудочно-кишечного кровотечения и перфорации, которые могут иметь летальный исход.

Для снижения риска желудочно-кишечной токсичности у пациентов с язвой в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией, и у пожилых пациентов лечение следует начинать и продолжать в минимальной эффективной дозе.

Следует рассматривать возможность комбинированного лечения защитными препаратами (например, мизопростолом или ингибиторами протонного насоса) у таких пациентов, а также у пациентов, которым требуется одновременное применение лекарственных средств, содержащих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК/аспирина), или препаратов, способных повышать риск возникновения желудочно-кишечных явлений.

Пациенты с проявлениями желудочно-кишечной токсичности в анамнезе, особенно пожилые, должны сообщать о всех необычных симптомах со стороны живота (прежде всего, о желудочно-кишечном кровотечении).

Рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, одновременно принимающим препараты, способные повышать риск изъязвления или кровотечения, такие как системные кортикостероиды, антикоагулянты, например, варфарин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или антитромбоцитарные средства, например, ацетилсалициловую кислоту.

Необходимо осуществлять тщательное медицинское наблюдение и соблюдать осторожность при лечении пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона, так как эти состояния могут обостряться.

Воздействие на печень

Следует осуществлять тщательное медицинское наблюдение при назначении препарата Клодифен пациентам с нарушением функции печени, так как их состояние может ухудшаться.

Как и в случае с другими НПВП, включая диклофенак, могут повышаться значения уровней одного или нескольких ферментов печени. При длительном лечении диклофенаком показан регулярный мониторинг функции печени в качестве меры предосторожности.

При устойчивом или ухудшающемся нарушении функции печени, развитии клинических признаков или симптомов заболевания печени или возникновении других проявлений (эозинофилия, сыпь) Клодифен следует отменить.

При применении диклофенака может возникать гепатит без продромальных симптомов.

Необходимо соблюдать осторожность при использовании диклофенака у пациентов с печеночной порфирией, так как это может вызывать приступ.

Воздействие на почки

Поскольку при терапии НПВП, включая диклофенак, сообщалось о задержке жидкости и отеках, необходимо соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с нарушением функции сердца или почек, пациентов с гипертензией в анамнезе, пожилых пациентов, пациентов, одновременно принимающих диуретики или препараты, способные значительно влиять на функцию почек, а также пациентов со значительной степенью истощения объема внеклеточной жидкости, вызванного любой причиной, например, возникшего до или после крупного хирургического вмешательства. В качестве меры предосторожности рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек при применении диклофенака в подобных случаях. После прекращения лечения обычно наблюдается возвращение к состоянию до лечения.

Воздействие на кожу

Серьезные кожные реакции, некоторые из которых имели летальный исход, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в очень редких случаях отмечались при применении НПВП, включая диклофенак. Пациенты подвергаются наиболее высокому риску возникновения подобных реакций в начале лечения: в большинстве случаев реакция возникает в первый месяц лечения. Клодифен следует отменить при первых признаках кожной сыпи, поражения слизистых оболочек или других признаках гиперчувствительности.

Системная красная волчанка и смешанное заболевание соединительной ткани

Пациенты с системной красной волчанкой и смешанным заболеванием соединительной ткани могут подвергаться повышенному риску развития асептического менингита.